| 4. Journée | 10.07.2021 | FC Cincinnati | - | Columbus Crew | 2:2 | ||||
| 4. Journée | 18.07.2021 | Columbus Crew | - | New York City FC | 2:1 | ||||
| 4. Journée | 22.07.2021 | Columbus Crew | - | Nashville SC | 0:0 |  |
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| 4. Journée | 24.07.2021 | Atlanta United FC | - | Columbus Crew | 0:1 | |
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| 4. Journée | 31.07.2021 | New York City FC | - | Columbus Crew | 4:1 | ||||
| 5. Journée | 05.08.2021 | Columbus Crew | - | D.C. United | 2:4 | ||||
| 5. Journée | 19.08.2021 | New York RB | - | Columbus Crew | 1:0 | |
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| 6. Journée | 05.09.2021 | Orlando City | - | Columbus Crew | 3:2 | ||||
| 6. Journée | 19.09.2021 | New England Revolution | - | Columbus Crew | 1:1 |
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